Die Alzheimer-Krankheit im Allgemeinen

Alzheimer ist eine unumkehrbare, fortschreitende Erkrankung des Gehirns, die das Gedächtnis und Denkvermögen langsam zerstört. Bei den meisten Menschen treten die ersten Symptome etwa ab dem 65. Lebensjahr auf, wobei das Alter als Hauptrisikofaktor gilt.

Die Krankheit betrifft weltweit mehr als 20 Millionen Menschen mit steigender Tendenz. Prognosen gehen von 115,4 Millionen Erkrankten bis zum Jahr 2050 aus.

Um Alzheimer zu verstehen, muss man die Grundlagen der Gehirnfunktion kennen:

• Mentale Prozesse basieren auf funktionierenden Netzwerken von Gehirnzellen
• Defizite entstehen durch gestörte Verbindungen zwischen Zellen, etwa durch Proteinablagerungen
• Neuronenverlust tritt auf, wenn Nervenzellen nicht ausreichend versorgt werden

Wichtiger Meilenstein: Die Krankheit wurde nach Alois Alzheimer benannt, der 1906 bei der Patientin Auguste Deter auffällige Veränderungen im Gehirngewebe entdeckte – abnormale Klumpen $heute als Amyloid-Plaques bekannt$ und verworrene Faserbündel $heute als Tau-Tangles bezeichnet$.

Alzheimer gehört zu den primären Demenzformen, die etwa 90% aller Demenzerkrankungen ausmachen. Im Gegensatz zu sekundären Demenzen, die teilweise behandelbar sind $z.B. durch Vitamin-B12-Mangel oder Medikamentennebenwirkungen verursacht$, ist die primäre Demenz bislang irreversibel und nicht heilbar.

Man unterscheidet zwischen:

• Degenerativer Demenz $hauptsächlich Alzheimer-Typ$
• Vaskulärer Demenz $durch Durchblutungsstörungen im Gehirn$
• Mischformen beider Typen

Risikofaktoren und Formen der Demenz

Vaskuläre Demenz und ihre Risikofaktoren

Bei der vaskulären Demenz sterben Nervenzellen durch Durchblutungsstörungen im Gehirn ab, was zur Unterversorgung mit Sauerstoff führt. Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen:

• Bluthochdruck
• Rauchen
• Ungünstige Blutfettwerte
• Diabetes mellitus
• Verschiedene Herzkrankheiten $einschließlich Schlaganfall$
• Hohes Alter

Schlüsselkonzept: Schlaganfall als Risikofaktor Bei einem Schlaganfall können größere Blutgefäße platzen oder reißen, wodurch Gehirnbereiche von der Blutzufuhr abgeschnitten werden. Viele Nervenzellen gehen innerhalb kurzer Zeit zugrunde, was zu Lähmungen, Seh- oder Sprachstörungen führen kann. Als Folge kann sich eine vaskuläre Demenz entwickeln.

Mischformen der Demenz

Es ist nicht immer möglich, klar zwischen Alzheimer und vaskulärer Demenz zu unterscheiden. Häufig treten Mischformen auf, bei denen beide Krankheitsmechanismen gleichzeitig vorliegen.

Stadien und Symptome von Alzheimer

Die Alzheimer-Krankheit wird typischerweise in drei Stadien eingeteilt:

1. Frühstadium $präklinisch$
2. Mittleres Stadium $leicht bis mittelschwer$
3. Spätstadium $schwer$

Die Krankheit schreitet langsam voran und führt nach durchschnittlich 8-10 Jahren zum Tod $Spanne: 3-20 Jahre$. Mit fortschreitender Erkrankung werden die Betroffenen immer hilfloser und auf Unterstützung angewiesen. Häufige Todesursachen sind Lungenentzündungen oder Blutvergiftungen als Folge von Druckgeschwüren durch langanhaltende Bettlägerigkeit.

Symptome der Alzheimer-Krankheit in verschiedenen Stadien

1. Frühstadium

Im ersten Stadium der Alzheimer-Krankheit sind vor allem das Gedächtnis und das Erinnerungsvermögen betroffen. Folgende Symptome treten typischerweise auf:

• Gedächtnisstörungen und Erinnerungsprobleme
• Zeitliche Orientierungsschwierigkeiten
• Probleme bei der Bewältigung alltäglicher Situationen
• Eingeschränkte Sprachkompetenz
• Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit und sozialen Kontakte

Wichtig zu wissen: In diesem Stadium verlieren Neuronen ihre Fähigkeit, miteinander zu kommunizieren, was zum Absterben von Nervenzellen und zur Ausbreitung von neurofibrillären Knäueln führt. Dies beginnt in der Großhirnrinde $Neokortex$ und breitet sich dann auf andere Gehirnbereiche aus.

Die Großhirnrinde $Cortex cerebri$ ist die äußere Schicht des Gehirns und besteht aus sechs Zellschichten. Sie bedeckt das gesamte Gehirn und ist für "höhere" Funktionen zuständig, wie:

• Bewusstsein
• Sprachverständnis und -produktion
• Kognition und Denken
• Abstraktion und Problemlösung
• Motorische und sensorische Integration

2. Mittleres Stadium

Im mittleren Stadium verschlimmern sich die bestehenden Symptome und neue kommen hinzu:

• Zunehmende Unterstützungsbedürftigkeit im Alltag
• Psychische Veränderungen
• Verstärkter geistiger Leistungsabbau
• Persönlichkeitsveränderungen $z.B. unbegründete Wutausbrüche$
• Entwicklung automatisierter Verhaltensmuster
• Kontinuierlicher Muskelabbau, der zu Gewichtsabnahme führt
• Erkennungsprobleme $im schlimmsten Fall erkennt die Person sich selbst nicht im Spiegel$

Das Spätstadium und der Verlauf der Alzheimer-Krankheit

3. Spätstadium

Im Spätstadium von Alzheimer sind die Patienten vollständig auf Hilfe angewiesen und können ohne Unterstützung nicht mehr leben. Folgende Symptome prägen dieses Stadium:

• Unfähigkeit, alltägliche Aufgaben zu bewältigen
• Vollständige Abhängigkeit bei der Körperpflege
• Massive Abnahme des Hirnvolumens
• Fast vollständiger Verlust des Kurzzeitgedächtnisses
• Inkontinenz $Kontrollverlust über Harn und Stuhlgang$
• Hohe Anfälligkeit für Infektionen, besonders Lungenentzündungen
• Agnosie $Unfähigkeit, Menschen zu erkennen, sogar Familienmitglieder$

Dramatische Veränderungen: Im Verlauf der Krankheit nimmt das Gehirnvolumen um bis zu 50% ab und verliert 15-20% an Gewicht. Die frühe Zerstörung von Zellen im Nucleus basalis, der den Neurotransmitter Acetylcholin produziert, führt zu einem dramatischen Mangel dieser vermittelnden Substanz in der Großhirnrinde, was die Informationsübermittlung stört und zum Gedächtnisverlust beiträgt.

Der Verlauf der Alzheimer-Krankheit

Die Krankheit durchläuft folgende Phasen mit unterschiedlichen Symptomen und Betroffenen Hirnarealen:

1. Leichte kognitive Beeinträchtigung $Dauer: ca. 7 Jahre$ Beginnt im medialen Temporallappen Hauptsymptom: Verlust des Kurzzeitgedächtnisses
2. Milde Alzheimer-Krankheit $Dauer: ca. 2 Jahre$ Ausbreitung auf Seiten-, Schläfen- und Scheitellappen Symptome: Leseprobleme, schlechte Objekterkennung, Orientierungsstörungen
3. Mittelschwere Alzheimer-Krankheit $Dauer: ca. 2 Jahre$ Ausbreitung auf den Frontallappen Symptome: schlechtes Urteilsvermögen, Impulsivität, verkürzte Aufmerksamkeitsspanne
4. Schwere Alzheimer-Krankheit $Dauer: ca. 3 Jahre$ Ausbreitung auf den Hinterhauptslappen Symptome: Sehstörungen

Die eigentliche Todesursache ist meist nicht die Alzheimer-Krankheit selbst, sondern Folgeerkrankungen. Die Krankheit schwächt das Immunsystem, wodurch die Betroffenen anfälliger für Infektionen werden, die letztendlich zum Tod führen.

Neurobiologische Grundlagen der Alzheimer-Krankheit

Die Rolle der Neurotransmitter

Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die für die Kommunikation zwischen Nervenzellen verantwortlich sind. Sie werden von einem sendenden Neuron freigesetzt, wandern durch den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren des empfangenden Neurons.

Grundprinzip der neuronalen Kommunikation: Neurotransmitter werden in kleinen Bläschen $Vesikeln$ in der Synapse gespeichert. Bei einem eintreffenden Aktionspotential werden sie in den synaptischen Spalt freigesetzt, wo sie an spezifische Rezeptoren der postsynaptischen Membran binden – ähnlich wie ein Schlüssel in ein Schloss passt.

Nach der Signalübertragung müssen die Transmittermoleküle aus dem Spalt entfernt werden, damit die Synapse erneut funktionieren kann. Dies geschieht durch Wiederaufnahme des Neurotransmitters in die Nervenzelle durch spezielle Transportproteine.

Neurotransmitter bei Alzheimer

Bei der Alzheimer-Krankheit spielen vor allem zwei Neurotransmitter eine wichtige Rolle:

1. Glutamat

• Steuert etwa 70% der Nervenzellen
• Bei gesunden Menschen sorgt Glutamat für Lern- und Gedächtnisprozesse
• Bewirkt das Eindringen von Calcium in die Nervenzellen zur Signalweiterleitung
• Bei Alzheimer: Ständig erhöhte Glutamatkonzentration führt zu permanenter Erregung der Nervenzellen
• Folge: Signale können nicht mehr richtig erkannt und weitergeleitet werden
• Die ständige Übererregung führt zum Funktionsverlust und schließlich zum Absterben der Nervenzellen
• Je mehr Nervenzellen absterben, desto ausgeprägter werden die kognitiven Defizite

2. Acetylcholin

• Dient als Neurotransmitter in Schaltkreisen für Gedächtnisbildung und -abruf
• Ist an Lern- und Denkprozessen beteiligt
• Steuert auch Muskelbewegungen
• Bei Alzheimer: Im Krankheitsverlauf wird immer weniger Acetylcholin produziert
• Der Mangel an diesem Botenstoff verursacht Lern- und Gedächtnisstörungen

Acetylcholinesterase-Hemmer und Veränderungen im Gehirn

Acetylcholinesterase-Hemmer als Behandlungsoption

Bei Alzheimer-Demenz sterben immer mehr Nervenzellen im Gehirn ab, wodurch weniger Acetylcholin produziert wird. Ein Enzym namens Acetylcholinesterase baut diesen wichtigen Neurotransmitter normalerweise schnell ab.

Behandlungsansatz: Acetylcholinesterase-Hemmer wie Donepezil, Rivastigmin und Galantamin hemmen dieses Enzym, wodurch das vorhandene Acetylcholin länger wirksam bleibt und für die Übertragung von Nervenimpulsen zur Verfügung steht. Diese Medikamente können den Mangel an Acetylcholin teilweise kompensieren, haben jedoch nur eine begrenzte Wirkdauer.

Diese Medikamente sind für die Behandlung von leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenzerkrankungen zugelassen und können vorübergehend die Hirnfunktionen stabilisieren.

Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten

Das Gehirn besteht aus Neuronen, die durch Synapsen miteinander verbunden sind und ein komplexes Netzwerk bilden. Bei der Alzheimer-Krankheit können bereits 10-15 Jahre vor dem Auftreten der ersten klinischen Symptome Veränderungen im Gehirn nachgewiesen werden.

Es treten zwei Hauptveränderungen auf:

1. Plaques

• Ablagerungen von Beta-Amyloid-Protein außerhalb der Nervenzellen
• Entstehen aus dem Amyloid-Vorläuferprotein $APP$, das in der Zellmembran von Neuronen vorkommt
• Wird APP durch bestimmte Enzyme zerschnitten, wird Beta-Amyloid freigesetzt
• Bei gesunden Menschen wird dieses Protein abgebaut
• Bei Alzheimer: Beta-Amyloid wird nicht mehr reguliert und sammelt sich an
• Die Proteine verklumpen und bilden unlösliche Plaques außerhalb der Nervenzellen

2. Tau-Fibrillen

• Veränderte Ansammlungen von Tau-Proteinen innerhalb der Nervenzellen
• Das Tau-Protein stabilisiert normalerweise die Mikrotubuli im Axon, die für die Signalleitung wichtig sind
• Bei Alzheimer: Tau-Protein verändert sich chemisch und funktioniert nicht mehr richtig
• Die Mikrotubuli fallen auseinander, das Zytoskelett der Nervenzelle löst sich auf
• Das defekte Tau-Protein sammelt sich fadenförmig in der Nervenzelle an
• Folge: Degeneration der Neuronen, Abnahme der Synapsen, Verlust von Verbindungen

Die Ausbreitung pathologischer Veränderungen im Gehirn

Unterschiedliche Ausbreitungsmuster von Tau-Fibrillen und Amyloid-Plaques

Tau-Fibrillen und Beta-Amyloid-Plaques bilden sich nicht gleichzeitig in denselben Hirnregionen und der Zeitpunkt ihrer Entstehung ist unterschiedlich:

Tau-Fibrillen:

• Entwickeln sich zunächst im Hippocampus, einer für Gedächtnis und Lernen wichtigen Gehirnregion
• Breiten sich dann auf andere Teile des Gehirns aus
• Der fortschreitende Neuronenverlust führt zur Schrumpfung des Gehirns und weitreichenden Funktionsstörungen

Amyloid-Plaques:

• Beginnen mit Eiweißablagerungen im Isocortex $Teil der Großhirnrinde$
• Breiten sich später auch im Hippocampus aus
• Schließlich im gesamten Gehirn nachweisbar

Wissenschaftliche Kontroverse: Obwohl bekannt ist, dass Alzheimer nur auftreten kann, wenn beide Schäden vorliegen, ist noch unklar, welcher zuerst entsteht. Therapeutische Ansätze, die nur auf den Abbau von Amyloid-Plaques abzielten, sind in klinischen Studien wiederholt gescheitert.

Es besteht kein direkter kausaler Zusammenhang zwischen den klinischen Symptomen und den Amyloid-Plaques. Vermutlich sind kleinere, lösliche Formen von Beta-Amyloid $sogenannte Oligomere$ die eigentlichen Übeltäter, die lange vor der Bildung von Plaques vorhanden sind und die Kommunikation zwischen Neuronen stören.

Klinische Korrelation

Die Ausbreitung der pathologischen Veränderungen korreliert mit der Entwicklung der klinischen Symptome:

1. Zuerst tritt der Gedächtnisverlust auf
2. Gefolgt von Schwierigkeiten mit der Sprache und Identifikation
3. Später Probleme mit der Gestik und anderen komplexen Funktionen

Trotz aller Fortschritte ist der genaue Zusammenhang zwischen Beta-Amyloid und Tau-Proteinen noch immer nicht vollständig geklärt, was die Entwicklung wirksamer Therapien erschwert.

Tau-Proteine und ihre Rolle bei Alzheimer

Normale Funktion von Tau-Proteinen

Tau-Proteine erfüllen im gesunden Gehirn wichtige Funktionen:

• Sie stabilisieren die Mikrotubuli in den Axonen der Nervenzellen
• Mikrotubuli sind essentiell für: Aufrechterhaltung der Zellform Gezieltes axonales Wachstum Transport von Molekülen entlang der Axone
• Sie bilden "Pfade" für Motorproteine, die mit Vesikeln oder Organellen beladen sind
• Unterstützen die Differenzierung von Nervenzellen

Pathologische Veränderung: Bei der Alzheimer-Krankheit werden Tau-Proteine abnormal phosphoryliert. Sie sind an mehr Stellen phosphoryliert als üblich $abnormale Phosphorylierung$ und an bestimmten Stellen sind mehr Tau-Moleküle phosphoryliert als normal $Hyperphosphorylierung$.

Die Tau-Hypothese

Die Tau-Hypothese sieht das entscheidende Ereignis bei der Alzheimer-Krankheit in einer Dysfunktion des axonalen Transports:

1. Tau wird hyperphosphoryliert
2. Es verliert die Fähigkeit, an Mikrotubuli zu binden
3. Stattdessen bildet es filamentäre Aggregate im Zellkörper
4. Dies führt zum Funktionsverlust von Tau bei gleichzeitiger Entstehung toxischer Effekte
5. Die Mikrotubuli depolymerisieren, was den axonalen Transport beeinträchtigt
6. Es folgt eine synaptische Dysfunktion
7. Schließlich kommt es zur axonalen Degeneration

Für diese Hypothese spricht, dass Fibrillenbündel in degenerierten Neuronen gefunden werden, was darauf hindeutet, dass sie zum Tod dieser Zellen beitragen.

Kommunikation zwischen Neuronen

Neuronen kommunizieren durch elektrische Signale $Aktionspotentiale oder "Spikes"$. Diese Signale werden über Axone weitergeleitet, die durch ihr Zytoskelett aus Mikrotubuli stabilisiert werden.

Bei Alzheimer beginnen die Tau-Proteine im Hippocampus sich chemisch zu verändern und funktionieren nicht mehr richtig. Dies führt zum Zusammenbruch des Zytoskeletts, zur Degeneration der Axone und zum Abbrechen der Verbindungen zwischen Nervenzellen.

Das defekte Tau-Protein sammelt sich an und bildet Tau-Fibrillen, die sich in den Neuronen ablagern und schließlich zu deren Absterben führen. Durch den Verlust von Nervenzellen nimmt die Anzahl der Verbindungen im Gehirn immer weiter ab.

Beta-Amyloid-Plaques

Die Entdeckung von Beta-Amyloid

1984 veröffentlichten George Glenner und Caine Wong von der Universität Kalifornien eine wichtige Entdeckung: Sie identifizierten ein Peptid namens Beta-Amyloid als Hauptbestandteil der Plaques, die bei Alzheimer-Patienten gefunden wurden. Drei Jahre später zeigten Konrad Bayreuther, Benno Müller-Hill und ihre Kollegen von der Universität zu Köln, dass dieses Beta-Amyloid-Peptid aus einem größeren Vorläuferprotein, dem Amyloid-Precursorprotein $APP$, entsteht.

Entscheidender Fund: Die genaue Funktion von APP im gesunden Körper ist bis heute nicht vollständig geklärt. Wissenschaftler vermuten, dass es an der Aktivität der Synapsen beteiligt und für das Überleben der Neuronen wichtig ist, da es während des gesamten Lebens ständig produziert wird.

Die Entstehung von Plaques

Der Prozess, der zur Bildung von Amyloid-Plaques führt, verläuft folgendermaßen:

1. APP überspannt die Zellmembran der Neuronen
2. Es wird durch Enzyme $Sekretasen$ gespalten
3. Dabei entsteht das Fragment A-beta
4. Bei Alzheimer-Patienten wird besonders das schädliche Fragment A-beta42 gebildet
5. Dieses Fragment ist neurotoxisch und sehr beständig
6. Im gesunden Körper wird A-beta42 abgebaut
7. Bei Alzheimer wird es nicht mehr reguliert und reichert sich im Gehirn an
8. Es bilden sich senile Plaques, die nur mit Ameisensäure löslich sind $die jedoch für den Körper zu schädlich ist$
9. Die Plaques lagern sich außerhalb der Neuronen ab und stören die Funktion aller Hirnbereiche

Diese Plaques bilden sich nachweisbar zuerst in der Assoziationsrinde und später im Hippocampus. Besonders ein Zwischenprodukt, die sogenannten Oligomere, könnte die Nervenzellen und Synapsen während der Bildung der Plaques schädigen.

APP und Chromosom 21

Ein interessanter Zusammenhang besteht zwischen Alzheimer und dem Down-Syndrom:

• Das Gen für das Amyloid-Vorläuferprotein befindet sich auf Chromosom 21
• Menschen mit Down-Syndrom haben drei Kopien des Chromosoms 21 statt zwei
• Dies führt zu einer vermehrten Produktion von APP
• Dadurch erkranken Menschen mit Down-Syndrom häufig früh an Alzheimer

Zusammenfassung und Ausblick

Alzheimer als multifaktorielle Erkrankung

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und macht etwa 60% aller Demenzfälle aus. Neuere Studien zeigen, dass die Interaktion von Tau-Fibrillen und Beta-Amyloid-Plaques die Hauptursache für den Ausbruch von Alzheimer darstellt, wobei diese nicht gleichzeitig in denselben Hirnregionen auftreten.

Komplexes Krankheitsbild: Alzheimer ist eine multifaktorielle Erkrankung, bei der neben den Ablagerungen auch Neurotransmitter wie Acetylcholin und Glutamat sowie genetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen. Diese Komplexität macht die Entwicklung wirksamer Therapien besonders schwierig.

Gesellschaftliche Bedeutung

Der demografische Wandel führt dazu, dass immer mehr Menschen von Alzheimer betroffen sind. Die wirtschaftlichen Folgen sind erheblich:

• Die weltweiten Kosten beliefen sich 2010 auf 604 Milliarden Dollar
• Prognosen gehen von einem Anstieg um 85% bis 2030 aus

Neben den direkten medizinischen Kosten ist auch die Belastung für Angehörige enorm, die oft jahrelang die Pflege übernehmen müssen.

Forschung und Therapie

Trotz jahrelanger intensiver Forschung konnte bisher kein Heilmittel für Alzheimer gefunden werden:

• Die verfügbaren Medikamente wie Acetylcholinesterase-Hemmer können nur Symptome lindern
• Sie führen zu einer vorübergehenden Stabilisierung der Hirnfunktionen
• Das Fortschreiten der Krankheit kann bestenfalls verzögert werden
• Nichtmedikamentöse Therapien wie soziale Aktivitäten und kognitive Stimulation haben sich als hilfreich erwiesen

In Deutschland gibt es spezielle Geropsychiatrien, die auf die stationäre Behandlung und Pflege von Alzheimer-Patienten spezialisiert sind. Besonders Gruppenaktivitäten und verschiedene Therapieangebote können den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen und die Lebensqualität der Betroffenen verbessern.

Die Forschung muss weitergehen, um die genauen Mechanismen der Krankheit besser zu verstehen und wirksame Therapien zu entwickeln, die nicht nur die Symptome behandeln, sondern das Fortschreiten der Krankheit aufhalten oder sogar umkehren können.