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kann. Er ist vergleichbar mit einer Schleuse in der äußeren Zellwand. Durch einen Gendefekt, auf dem 7. Chromosom, kann die Funktionsfähigkeit dieses CFTR-Kanals (für Chlorid und Bikarbonat) gestört sein. Der Kanal kann je nach Ausprägung der Erkrankung fehlen, es kann aber auch eine Funktionsstörung zum Öffnen des Kanals vorliegen. Entsprechend kann Chlorid schlecht, erschwert, oder gar nicht durch die Zellmembran austreten. Da- durch bleibt vermehrt Chlorid in der Zelle zurück. Außerhalb der Zelle liegt dadurch weniger Salz vor. Zum Ausgleich dieser Salzkonzentrationen tritt Wasser durch Osmose von ausserhalb der Zelle durch die Zellmembran in die Zelle hinein, da innerhalb der Zelle eine höhere Salzkonzentration vorliegt. Folglich wird außerhalb der Zelle Wasser entzogen, wodurch dortige Flüssigkeiten zäher werden und sich sogar verfestigen können. 'Naehring, Susanne; Chao, Cho-Ming; Naerlich, Lutz; Deutsches Ärzteblatt Int 2017;114:564-74 2 Typisch für die Mukoviszidose ist zäher Schleim, in Atmungsorganen, Drüsen, und Or- ganen des Verdauungstraktes. Durch Verstopfung werden nachfolgend Organe geschä- digt.2 2. Krankheitsbild Die Symptome der Mukoviszidose können je nach Typ der Mutation verschieden sein.³ 2.1 Auswirkungen auf Darm und Bauchspeicheldrüse Bereits im Neugeborenenalter treten bei 10% der Kinder Dünndarmverschlüsse auf, aufgrund des typisch zähen Mekoniums (erster Stuhl). Durch Störungen der Bauchspei- cheldrüse, bei der die notwendigen Verdauungssäfte nicht entsprechend in den Dünn- darm ausgeschieden werden können, leiden die Kinder im Säuglingsalter bereits an hartnäckigen Durchfällen. Durch zähen Darminhalt und die entsprechenden Störungen kann der Darm wichtige Nährstoffe nicht mehr aufnehmen. Zur Folge kommen häufig Wachstumsverzögerungen, Hypoproteinämie (verminderter Gehalt von Proteinen im Blutplasma), Anämie (verminderte Hämoglobin-Gehalt des Blutes oder zu niedriger Anteil der Erythrozyten) und Gedeihstörungen. Außerdem macht sich aufgrund der un- genügenden Aufnahme von Nährstoffen, Mineralien und Vitaminen eine Osteoporose bemerkbar, da dem Körper diese, für den Knochenaufbau wichtigen Stoffe, fehlen. Aufgrund einer späteren Veränderung der Bauchspeicheldrüse (Pankreasinsuffizienz) kommt es auch häufig zu Störungen der Blutzuckerregulierung (gestörte Glukosetoleranz) oder einem CF-assoziierten Typ-3-Diabetes mellitus.* 2.2 Auswirkungen auf die Lunge und die oberen Atemwege Menschen mit Mukoviszidose erkranken schon im jungen Alter an chronischer Bronchi- tis, da der zähflüssige Schleim in der Lunge die Atemwege vers opft. Der zähflüssige Schleim kann von den Flimmerepithel nur schwer abtransportiert werden, somit ist er ein gutes Nährmedium für Krankheitserreger, wie z.B. Haemophilius influenzae und Staphylococcus aureus, und andere. Durch viele aufeinander folgende Lungenentzün- dungen haben die erkrankten häufig einen chronischen Entzündungszustand der Lunge. Durch den zähen Schleim fällt den Meisten das Atmen schwer und haben somit eine 2 https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung/ursache/ 3 Wikipedia; Mukoviszidose; 4Vgl. Niessen, Karl-Heinz; Pädiatrie; Kurzlehrbuch; Weinheim; 1993; 3. Auflage verminderte körperliche Belastbarkeit.5 Im weiteren Verlauf baut sich das Lungengewe- be bindegewebig um und es kommt zu Sauerstoffaustauschstörungen. Teilweise sind auch Lungentransplantationen notwendig, da 90% der betroffenen an den Folgen der chronischen Infektionen der unteren Atemwege sterben. Anzeichen für einen chroni- schen Sauerstoffmangel und Atemnot sind Trommelschlägelfinger und gel. Zudem sind Entzündungen der Nasenschleimhaut und Nasen Polypen sehr häufig.³ 2.3 Auswirkungen auf die Leber Aufgrund der zähflüssigen Galle kann ein Gallenstau oder Gallensteine entstehen. Im weiteren Verlauf kann es zu einer entzündeten Leber führen. Durch Veränderungen der Struktur der Leber führt es häufig auch zu einer Leberzirrhose. 2.4 Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane Auch die Geschlechtsorgane bei Mukoviszidose erkrankten sind betroffen. Bei Frauen erschwert der zähe Schleim im Gebärmutterhals den Spermien den Weg. Somit können die Spermien die Eizelle nicht befruchten. 98% der Männer sind zeugungsunfähig, da ein zäher Schleim die Samenleiter verstopft und somit den Transfer der Spermien aus dem Hoden verhindert. ¹0 Ein weiteres Merkmal ist der hohe Salzgehalt im Schweiß, wodurch die Mukoviszidose diagnostiziert werden kann. ¹ 11 3 3. Vererbung „Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Hetero- zygote Merkmalsträger sind phänotypisch unauffällig und gesund, nur homozygote Merkmalsträger erkranken. Es liegt wahrscheinlich ein monogener Defekt im Bereich des Chromosoms Nr. 7vor."¹2 Das heißt, dass Mukoviszidose nur dann auftreten kann, wenn das Kind ein beschädigtes Chromosomen vom Vater und von der Mutter bekom- men hat. Die Wahrscheinlichkeit liegt dabei bei 1:4 (25%). Die Wahrscheinlichkeit für ein gesundes Kind ohne den Mutationsfehler auf Chromosom 7 beträgt 1:4 (25%) und 5 https://www.kinderaerzte-im-netz.de/krankheiten/mukoviszidose-cystische-fibrose/symptome- krankheitsbild/ 6 Pschyrembel; Klinisches Wörterbuch; Berlin/Boston; 2017 267.Auflage; S.580 7 Wikipedia; Mukoviszidose; 8 https://cme.medlearning.de/teva/mukoviszidose_grundlagen_rez/pdf/cme.pdf 9 ⁹Vgl. https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung/folgeerkrankungen/ 10Vgl. https://www.muko.info/informieren/ueber-die-erkrankung/folgeerkrankungen/ 11 https://www.kinderaerzte-im-netz.de/krankheiten/mukoviszidose-cystische-fibrose/symptome- krankheitsbild/ 12 Classen, Meinhard; Diehl, Volker; Kochsiek, Kurt; Innere Medizin; München, Wien, Baltimore; 1991 für ein gesundes Kind mit dem Mutationsfehler also als Mutationsträger beträgt 2:4 (50%). 4 Wenn nur die Mutter oder der Vater der Genträger ist, so ist die Wahrscheinlichkeit für eine Weitervererbung des Gendefekts 2:4 (50%). Und die Wahrscheinlichkeit für ge- sunde Kinder die keine Merkmalsträger sind beträgt ebenfalls 2:4 (50%). Ist eines der Elternteile erkrankt und das andere Elternteil ein Genträger, so sind zu 50% die Kinder ebenfalls an Mukoviszidose erkrankt und zu 50% Merkmalsträger. Es gibt eine Möglichkeit, bei der die Kinder nur Merkmalträger sind obwohl eines der Elternteile erkrankt ist. Wenn das eine Elternteil erkrankt ist und das andere gesund ist und kein Merkmalsträger ist, so sind alle Kinder Merkmalsträger. 13 14 Ein Unterschied zwischen den verschieden stark ausgeprägten Krankheitsverläufen, schweregraden und Lebenserwartungen ist auf die verschiedenen Genotypen zurückzu- führen. Dabei sollte man nicht nur die homozygoten CFTR-Varianten berücksichtigen, sondern auch die compound-heterozygoten CFTR-Varianten. ¹4 Die am Häufigsten vor- kommende Mutation ist die AF508 Mutation. ,,In rund 70% der Fälle besteht die Muta- tion in der Deletion von 3 Basenpaaren des Exon 10. Die Folge ist der Verlust einer einzigen Aminosäure, eines Phenylalanins in Position 508 des Proteins. So erklärt sich die Bezeichnung AF508, die für diese Mutation gewählt wurde."¹5Die verschiedenen Mutationen werden in sechs verschiedene Klassen eingeteilt. Diese lassen sich in ihrem Ablauf der Krankheit unterscheiden. Während es bei den einen zu einem totalen Ausfall der Synthese des CFTR-Gens kommt, wird bei Anderen der Einbau des Proteins in die Zellmembran verhindert, oder der Ionenkanal des Proteins blockiert bzw. in seiner Leit- fähigkeit eingeschränkt. Der Gendefekt der Klasse-I-Mutationen ist so schwierig, dass kein CFTR-Protein pro- duziert wird. Meist ist die Ursache hier ein verfrühter Stopcodon(Stoppmutation), bei der es zu einer instabilen mRNA bei der Trankription führen kann. Abgesehen von der R1162X Mutation gehören alle Stopmutationen zur Klasse I. Durch einen zellulären Kontrollmechanismus (nonsense-mediated mRNA Decay kurz MND) wird der Stopcodon erkannt und das Auftreten eines verkürzten Proteins verhindert. Beispiele dafür sind Gly542X, Trp1282Xund Arg553X. Eine weitere Ursache können 13 14 Wikipedia Mukoviszidose 15 Niessen, Karl-Heinz; Pädiatrie; Kurzlehrbuch; Weinheim; 1993; 3. Auflage; Seite 132 https://www.lungeninformationsdienst.de/krankheiten/mukoviszidose/risikofaktoren/index.html Mukoviszidose ● ● Einleitung Der CFTR-Kanal Ursache Krankheitsbild Vererbung Fazit Inhalt Einleitung Mukoviszidose(lat. mucus ,,Schleim", viscus ,,zäh" bzw. ,,klebrig" Auch zystische Fibrose (ZF)genannt Häufigste lebensverkürzende autosomal-rezessiv vererbte Krankheit Drüsen produzieren zähen dickflüssigen Schleim Meist betroffen: Lunge, Bauchspeicheldrüse Nicht ansteckend! Noch keine Heilungsmöglichkeiten Nur 57% der 6000-7000 Erkrankten in Deutschland erreichen das Erwachsenenalter Lebenserwartung bei durchschnittlich 40 Jahren Der CFTR-Kanal CFTR steht für,,Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator" CFTR-Kanal zuständig, dass Chlorid aus der Zelle austreten kann ,,Schleuse" an der Zellwand CFTR-Gen ist zuständig, dass die Zellen einen CFTR-Kanal bilden ● Ursache Gendefekt auf dem 7. Chromosom → kann Funktionsfähigkeit des CFTR-Kanals stören →Fehlen, oder falsche Ausprägung des CFTR-Kanals Chlorid kann schlecht, erschwert oder gar nicht aus der Zelle austreten. →Mehr Chlorid in der Zelle Um den Chloridgehalt auszugleichen zieht der Körper mehr Wasser in die Zelle. →Flüssigkeiten außerhalb der Zelle werden zäher. Abbildung 1